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Neuroblastom
Das Neuroblastom ist mit 7 bis 8 % aller Krebs (Medizin)|Krebserkrankungen im Kindesalter die zweithäufigste bösartige Neubildung bei Kindern. Vom autonomes Nervensystem|autonomen Nervengewebe ? der embryonalen Neuralleiste ? ausgehend handelt es sich um einen Tumor, dessen Zellen (sogenannte Neuroblasten) in einem unreifen Stadium verblieben sind. Er ist vor allem in den Nebennieren, entlang der Wirbelsäule, im Kopf-, Hals- und Nackenbereich sowie im Brust-, Bauch- und Beckenraum entlang des zervikalen, thorakalen und abdominalen Grenzstranges sowie in den Paraganglion|Paraganglien anzutreffen. Circa 70% liegen ausserhalb des Bauchraumes im Retroperitonealraum und etwa 20% zwischen den Lungenflügeln im Mediastinum.
Symptomatik
Die Beschwerdebild des Neuroblastoms wird durch den Ort des Primärtumors oder der Metastasen bestimmt. Bei im Grenzstrang gelegenen Tumoren finden sich neurologische Symptome bis zur Querschnittsymptomatik durch das Einwachsen in den Wirbelsäulenkanal, bei Auftreten im Halsbereich in 15-20% ein Horner-Syndrom; bei Auftreten im Brustbereich kann es zu Luftnot, bei im Bauchbereich oder retroperitoneal gelegenen Tumoren zu Bauch- und Rückenschmerzen, Harnwegs-, Darmproblemen. Metastasen verursachen Schmerzen, Blässe, Fieber, reduzierter Allgemeinzustand, Gewichtsabnahme. Bluthochdruck oder Durchfälle können durch die hormonelle Aktivität des Tumors auftreten. Brillenhämatome sind Hinweis auf ein retrobulbäres Neuroblastom.
Diagnostik
Die Diagnose erfolgt in den Frühstadien meist zufällig mittels Ultraschall, Computertomografie oder Magnetresonanztomografie, die aus anderen Anlässen angefertigt wurden. In der Folge führen MIBG-Szintigraphie - zur Lokalisieriung des Primärtumors und der eventuell schon vorhandenen Metastasen. Die Skelett-Szintigraphie mittels Technetium wird zur Unterscheidung zwischen Knochenmarks- und Knochenmetastasen herangezogen. Bezüglich Laboruntersuchungen ist zu erwähnen, dass die bis vor kurzem zum Tumorscreening eingesetzten Tumormarker Vanillinmandelsäure, Homovanillinsäure, Dopamin und die neuronspezifische Enolase (NSE) noch ihre Bedeutung zur Therapie- und Verlaufskontrolle haben (siehe unten).
Bei der mikroskopischen Untersuchung besteht das Tumorgewebe häufig aus Zellen mit dichten Kernen, die nur wenig Zytoplasma enthalten. Charakteristisch ist die Ausbildung eines Pseudorosetten-Musters. Vereinzelt finden sich einzelne Ganglienzellen. Finden sich bereits zahlreiche Ganglienzellen, kann der Tumor bereits zu einem Ganglioneuroblastom ausdifferenziert sein. Eine Knochenmarkspunktion muss manchmal zum Ausschluss von Metastasen durchgeführt werden.
Häufigkeit
Eines von 5000 Kindern ist davon betroffen, d.h., dass in Deutschland jährlich ca. 150 Kinder von dieser Erkrankung betroffen sind. Ein Drittel dieser Kinder erkrankt bereits im ersten Lebensjahr, 90% der Tumore tritt vor Schulbeginn auf, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 2 Jahren. In der Hälfte der Fälle sind zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Metastasen vorhanden, besonders in den regionalen und entfernten Lymphknoten, in Knochenmark, Knochen, Leber, Haut, selten im ZNS.
Stadieneinteilung, Therapie, Prognose
Das ''International Neuroblastoma Stadienbestimmung|Staging System'' (INSS) unterscheidet zwischen folgenden Krankheitsstadien:
- 1: Lokalisierter Tumor auf Ursprungsort begrenzt,
- 2a: Lokalisierter Tumor konnte nur inkomplett entfernt werden, kein Lymphknotenbefall,
- 2b: Lokalisierter Tumor infiltriert Umgebung, ohne die Mittellinie zu überschreiten, eventuell homolateraler Lymphknotenbefall,
- 3: Tumor überschreitet Mittellinie, regionale Lymphknoten können beidseits befallen sein,
- 4: Hämatogene Fernmetasatasen,
- 4-S: wie 1 oder 2, aber mit Fernmetastasen in Leber, Haut; darf dabei nur minimal auf das Knochenmark übergreifen; tritt nur im Säuglingsalter auf und kann sich spontan rückbilden, sodass bei klinisch stabilen Säuglingen und sorgfältiger Überwachung zugewartet werden kann.
Die histologische Einteilung ("Grading") erfolgt nach Hughes, weiters werden molekulargenetische Untersuchung des Tumormaterials durchgeführt.
Therapie: Im Stadium 1 und 2 wird die alleinige operative Tumorentfernung angestrebt, in den höheren der Operation eine Chemotherapie vorgeschaltet. Im Stadium 4 wird zusätzlich eine Strahlentherapie angewandt.
Prognose: Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt für alle Stadien zusammen ca. 55% und hängt sehr stark vom Stadium selbst ab: Im Stadium 1 bis 2 meist über 90%, im Stadium 3 ca. 75%, im Stadium 4 weniger als 20%.
Entscheidend ist außerdem, ob als Krebsmarker das Onkogen MYCN amplifiziert (festgestellt) wurde:
Falls nein, beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate ca. 72%, falls ja, nur ca. 31%.
Die Chance auf eine Spontanheilung ist im Gegensatz zu anderen Krebsarten sehr hoch. Im Stadium 2a sind in 50%, im seltenen Stadium 4 S sogar 80 % der Fälle Spontanheilungen zu erwarten http://theoncologist.alphamedpress.org/cgi/content/full/8/3/278
Neuroblastomscreening
Aufgrund dieser stadienabhängigen Verschlechterung der Überlebensrate wurde intensiv nach verlässlichen Früherkennungmethoden gesucht. An der Kinderklinik in Graz wurde schließlich ein Neuroblastomscreening entwickelt und 1991 eingeführt. In den Jahren 1991 bis 1995 ergab sich bei 125.201 Erstanalysen nur ein einziges falsch-negatives Ergebnis; in 16 Fällen wurde eine Erkrankung festgestellt und rechtzeitig behandelt.
Der Test war einfach und billig: Im Harn feststellbare Tumormarker - Vanillinmandelsäure (VMS) und Homovanillinsäure (HVS) - als Abbauprodukte von durch den Tumor selbst gebildeten Hormonen wurden in einem kombinierten Verfahren getestet, indem ein Teststreifen im Alter zwischen 7 und 12 Monaten von den Eltern in die Windel eingelegt wurde. Die Kosten für ein österreichweites Screening wären mit ca 350.000,- ? extrem günstig und gleich hoch gewesen wie die intensivmedizinische Behandlung zweier fortgeschrittener Tumorerkrankungen.
Dieses Screening konnte die Erwartungen nicht erfüllen, wie zwei im April 2002 im The New England Journal of Medicine|NEJM veröffentlichte unabhängige und wesentlich größere Studien zeigten. Weder im kanadischen Québec (siehe http://content.nejm.org/cgi/content/short/346/14/1041) noch in 6 deutschen Bundesländern (siehe http://content.nejm.org/cgi/content/short/346/14/1047) konnte durch das Screening gegenüber den Vergleichsgruppen eine Senkung der Sterblichkeit erreicht werden.
Für die deutsche Studie wurden rund 1,5 Millionen Kinder mit dem genannten Urintest untersucht, um ein Neuroblastom frühzeitig zu erkennen. Etwa 150 Neuroblastome wurden in dieser Gruppe diagnostiziert und etwa 100 dieser Kinder wurden durch Operationen oder Chemotherapien behandelt. Ein Kontrollgruppe umfasste ca. 2,1 Millionen Kinder, bei denen nicht aktiv nach einem Neuroblastom gesucht wurde und die folglich nicht behandelt wurden, sofern kein Neuroblastom auf herkömmlichem Weg diagnostiziert wurde.
Die Gesamtsterblichkeit konnte in der Gruppe, die am Screening teilgenommen hatte, gegenüber der Kontrollgruppe nicht gesenkt werden. Der Grund dafür ist, dass die Behandlungserfolge derjenigen Neuroblastome, die ohne Behandlung zum Tod geführt hätten, nicht größer waren als die Risiken bei der Behandlung - teils bis zum Tod der Patienten führend - derjenigen Neuroblastome, die sich ohne Behandlung von selbst zurückgebildet hätten. Die Mediziner, die diese Studie durchgeführt haben, raten deshalb beim gegenwärtigen Stand der Behandlungsmöglichkeiten von einem Screening nach Neuroblastomen ab.
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