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Fragiles X-Syndrom
Das Fragile X-Syndrom ist eine der häufigsten Ursachen erblicher kognitiver Behinderung. Ursache hierfür ist eine genetische Veränderung auf dem X-Chromosom des Menschen.
Es wird nach seinen Erstbeschreibern im Jahre 1949 auch als Martin-Bell-Syndrom (MBS) oder Marker-X-Syndrom sowie in der abgekürzten Form als fra(X)-Syndrom bezeichnet. Die Behinderung kann in ihrer Schwere stark variieren und von leichten Lernschwierigkeiten bis zu extremer kognitiver Beeinträchtigung reichen. Der Name leitet sich aus der Beobachtung von Zellkulturen betroffener Menschen ab. Unter entsprechenden Kulturbedingungen kann am X-Chromosom in einem Teil der Zellen eine Bruchstelle, der sogenannte fragile Bereich, nachgewiesen werden.
Symptome
Vom Fragilen X-Syndrom können sowohl Männer als auch Frauen betroffen sein.
Das Leitsymptom ist eine unterschiedlich stark ausgeprägte Intelligenzminderung, deren Schwere von Lernproblemen bis hin zu schwergradiger kognitiver Beeinträchtigung reichen kann und mit Sprachstörungen und Aufmerksamkeitsdefiziten einhergeht.
Bei Kindern sind bei etwa 12% der Betroffenen Autismus|autistische Verhaltensweisen ausgeprägt, beinahe 20% der Kinder bekommen Krampfbeschwerden (Epilepsie).
Bei Frauen sind die Symptome häufig milder ausgeprägt, was auf die zufällige Inaktivierung eines der beiden X-Chromosomen in weiblichen Zellen zurückzuführen ist.
Bei 80% der betroffenen Männer findet sich eine Hodenvergrößerung, die schon vor der Pubertät auftreten kann. Weitere körperliche Symptome können eine vorspringende Stirn, abstehende Ohren und ein hervorstehendes Kinn bei gleichzeitig bestehendem schmalen Gesicht sein.
Verbreitung
Die Häufigkeit des Fragilen X-Syndroms wird in der Literatur sehr breit angegeben, da in vielen Studien auch unterschiedliche Bemessungsgrundlagen für eine Vollmutation angelegt wurden.
Im Schnitt beträgt die Häufigkeit 1:1.200 bei Männern und 1:2.500 bei Frauen. Damit stellt diese Besonderheit nach dem Down-Syndrom (Trisomie 21) die häufigste Form von genetisch bedingter kognitiver Behinderung dar.
Diagnose
Bis zur Entdeckung des zugrundeliegenden Gens im Jahre 1991 war der Nachweis einer Lücke im X-Chromosom in Zellkulturen das einzige, allerdings recht unzuverlässige Verfahren, da in benachbarten Genbereichen ebenfalls fragile Stellen auftreten.
Die Diagnostik erfolgt heute über Molekulargenetik|molekulargenetische Analysemethoden aus einer Blutprobe mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Southern Blot.
Bleibt trotz negativer Befunde ein bleibender Verdacht, kann mittels Immunohistochemie|immunohistochemischer Diagnostik mit monoklonalen Antikörpern direkt die FMR-Proteinkonzentration bestimmt werden. Für Fetus|Feten mit erhöhtem Risiko kann pränatal entweder eine Amniozentese in der 16.-18. Schwangerschaftswoche (SSW) oder eine Chorionzottenbiopsie in der 10.-12. SSW durchgeführt werden.
Differenzialdiagnose
Da die Symptome in früher Kindheit oft unspezifisch sind und Entwicklungsverzögerungen für viele Menschen in Betracht kommen, ist die Differenzialdiagnose vergleichsweise schwierig.
Insbesondere in Betracht kommen das Sotos-Syndrom, das Prader-Willi-Syndrom, Autismus und die Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung (ADHS), mit der das Fragile X-Syndrom anscheinend mehrere auslösende Gene teilt.
Bei Kinder mit Sprech-, Sprachverzögerung und motorischen Defiziten sollte deshalb ein Test auf Fragiles X-Syndrom in Betracht gezogen werden, insbesondere bei entsprechender Familienanamnese...
Geschichtliches
Das Fragile X-Syndrom wurde 1943 erstmalig durch J. Purdon Martin und Julia Bell anhand einer Familie mit elf kognitiv zurückgebliebenen Männern unter wissenschaftlichen Gesichtspunkten beschrieben. Schon hier wurde ein X-chromosomaler Erbgang angenommen.
Erst 1969 konnte dies durch Herbert Lubs an einer vierköpfigen Familie mit zwei betroffenen Männern und zwei nicht betroffenen Frauen nachgewiesen werden.
In seinen Zellkulturen beobachtete er ein Zusammenziehen des längeren Armes (q-Arm) in X-Chromosomen. Eine derartige Mutation konnte später auch in der ersten Familie nachgewiesen werden.
Die Entdeckung geriet zunächst in Vergessenheit, bis Grant Sutherland durch Zufall herausfand, dass der entsprechende Nachweis nur in einem Folsäure-freien Kulturmedium nachvollziehbar ist: Bei seinem Umzug von Melbourne nach Adelaide, wo ein anderes Kulturmedium eingesetzt wurde, welches bessere Chromosomenfärbungen ermöglichte, konnten seine Ergebnisse zunächst nicht wiederholt werden, bis er wieder das vorherige Kulturmedium einsetzte.
Bei der Vererbung des Fragilen X-Syndroms war lange Zeit ungeklärt, warum es nicht immer mit anderen X-chromosomal gebundenen Erbgänge übereinstimmte. Insbesondere wurden auch heterozygote Überträgerinnen festgestellt, die eigentlich symptomfrei bleiben sollten.
Dieses Phänomen veranlasste 1985 Stephanie Sherman und ihre Mitarbeiter zu einer genaueren Untersuchung der Stammbäume. Dabei stellten sie fest, dass Töchter eines nicht betroffenen Überträgers eine höhere Wahrscheinlichkeit besaßen, betroffene Nachkommen zu erhalten. Daraus schlussfolgerten sie, dass die Mutation in zwei Schritten erfolgen müsste, die im ersten Schritt noch symptomfrei bleibt und im zweiten nur bei der Übertragung von Frauen auf ihre Nachkommen erfolgt. Diese Beobachtungen sind in der Medizin seitdem als Sherman-Paradoxon bekannt.
Das zugrundeliegende Gen wurde 1991 von mehreren Forschern gemeinsam entdeckt und das Syndrom in die Gruppe der Trinukleotiderkrankungen eingeordnet (Verkerk et al. 1991).
Genetische Ursache
Genetische Ursache ist eine Veränderung des 38kb großen Gens FMR1 ('' Fragile X linked Mental Retardation type 1 '') in der Bande Xq27.3 des X-Chromosoms. Es besteht aus 17 Exons und enthält eine sich wiederholende Sequenz aus CGG-Nukleotid|Trinukleotdiden. Der Normalbereich dieser Basenpaar|Basentripletts pro Allel beträgt 6 bis 44 Wiederholungen, die in der Regel durch 2 AGG Tripletts an Position 9/10 oder 19/20 unterbrochen werden. Am häufigsten kommen 29 bis 30 Tripletts in der Normalbevölkerung vor.
Bei Menschen mit dem Fragilen X-Syndrom treten zwei Arten von Mutationen in diesem Genbereich auf, die durch Verlängerung der CGG Tripletts zustande kommen. 59 bis 200 Wiederholungen werden als Prämutation bezeichnet und können im höheren Lebensalter mit einem eigenen Krankheitsbild, dem Fragilen X Tremor und Ataxie Syndrom (FXTAS) einhergehen. Die Prämutation stellt eine Vorstufe der krankheitsverursachenden Vollmutation dar, die ab 200 oder mehr Wiederholungen gegeben ist. Dies führt zu einer Methylierung (einer Anlagerung von Methyl-Gruppen) des entsprechenden Desoxyribonukleinsäure|DNA-Abschnittes und damit zu einer Stilllegung der Genexpression des FMR-Proteins. Die Funktion dieses Proteins ist derzeit Gegenstand intensiver Forschung, wahrscheinlich ist es ein Schlüsselprotein bei der Herstellung weiterer Proteine, deren Fehlen zur Atrophie von Hirnzellen führt (Reiss et al. 1991). Die Methylierung führt auch zu dem Auflockern im betroffenen Bereich der Struktur des Chromosoms und damit zu dem typischen Bild des fragilen Bereiches.
Eine Anzahl von 45 bis 58 Wiederholungen der CGG-Tripletts wird als "graue Zone" bezeichnet, bei der die Allele in der Regel stabil auf die Nachkommen übertragen wird. Da fast 2% der Normalbevölkerung ein solches FMR1-Allel besitzen, ist dieser Bereich für die genetische Beratung Prognose|prognostisch schwierig.
Die bisher kleinste bekannte Prämutation, bei der in einer Familie innerhalb einer Generation eine Vollmutation entstand, hatte 59 Tripletts. Ein Fehlen der eingeschobenen AGG Tripletts bei langen Prämutation wird für die Instabilität zur Vollmutation hin verantwortlich gemacht. In Einzelfällen sind auch de novo Mutation|Punktmutationen des Gens bekannt, die die Funktionsweise des FMR Proteins beeinträchtigen.
Die Anzahl der Basentriplett|Triplett-Wiederholungen steigt im Verlauf aufeinander folgender Meiose|Meiosen. Dies erklärt auch die Zunahme der Schwere der Krankheit im Verlauf der Generationen. Die molekulare Ursache für die Triplett-Expansion ist möglicherweise das Verrutschen der neu synthetisierten DNA-Stränge an den Replikation|Replikationsgabeln während der Meiose.
Vererbung
Das Fragile X-Syndrom ist ein erblich bedingtes Syndrom, welches entsprechend in einigen Familien gehäuft auftreten kann. Da die Genmutation, die dieser Besonderheit zugrunde liegt, nur am X-Chromosom auftritt, müßte die Vererbung eigentlich auch der anderer X-chromosomaler Erbgänge folgen, im Fall des fra(X) gibt es allerdings einige bislang nicht geklärte Abweichungen hiervon.
Der X Chromosomale Erbgang
Der X-Chromosomalen Erbgang beruht darauf, dass Frauen jeweils zwei X-Chromosomen, Männer jedoch immer nur eines besitzen. Entsprechend geben Frauen immer ein X-Chromosom an ihre Nachkommen weiter, Männer können entweder ein X-Chromosom oder ein Y-Chromosom vererben und entsprechend festlegen, ob die Nachkommen männlich oder weiblich sind. Im Falle von X-chromosomalen Mutationen ergibt sich dabei ein typischer Erbgang, der sich durch folgende Eigenschaften auszeichnet:
- Die Mutter zeigt in der Regel keine Symptome der Mutation, da die Veränderung des Gens nur auf einem ihrer beiden X-Chromosomen existiert und der Effekt durch das andere kompensiert wird.
- Die Mutter kann das fehlerhafte Gen mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% an ihre Nachkommen weitergeben. Dadurch können 50% ihrer weiblichen Nachkommen wieder Trägerinnen werden, 50% nicht. Wird das fehlerhafte Gen an einen männlichen Nachkommen weitergegeben, so prägt es sich bei diesem aufgrund der fehlenden Kompensation aus.
- Der Vater kann das fehlerhafte Gen niemals an seine männlichen Nachkommen vererben, da diese von ihm das Y-Chromosom erhalten.
Aus diesen Gründen treten die Symptome einer X-chromosomalen Mutation wie etwa der Bluterkrankheit vor allem bei Männern auf, während Frauen häufiger nur Trägerinnen des fehlerhaften Gens sind. Nur im ungünstigen Fall, dass die Töchter sowohl von der Mutter als auch vom Vater ein mutiertes Gen erhalten, prägt sich die Mutation auch bei den Frauen aus.
Abweichungen vom X-Chromosomalen Erbgang
Beim Fragilen X-Syndrom gibt es jedoch einige Besonderheiten, die nicht dem oben beschriebenen Erbgang entsprechen:
- Nicht alle Männer, an die das fehlerhafte Gen übertragen wurden, bekommen das Fragile X-Syndrom, etwa 20% bleiben symptomfrei.
- Etwa 30% der Frauen, die Trägerinnen sind, bekommen das Syndrom, obwohl sie eine unmutierte Genversion besitzen. Bei ihnen prägen sich die Symptome jedoch meist weniger stark aus.
- Das Syndrom kann in Familien phasenweise verstärkt, generationenlang jedoch auch gar nicht auftreten, obwohl es vererbt wird.
Die Gründe für diese Besonderheiten im Erbgang sind bislang ungeklärt. Gemeinhin wird versucht, sie durch äußere Einflüsse auf das Gen zu erklären.
Beratungsgrundlagen
Für die genetische Beratung ergeben sich somit folgende Konstellationen:
- Männliche Überträger mit einer FMR1-Prämutation sind nicht beeinträchtigt. Dasselbe gilt für ihre Töchter, die in jedem Fall das prämutierte Allel (in der Regel unverändert) erben werden. Da Söhne das Y-Chromsosom erhalten, sind sie nicht betroffen.
- Männliche Träger einer Vollmutation sind betroffen; das klinische Bild kann von leichten bis schweren Erkrankungen reichen. Auch wenn sie selten Kinder zeugen, sind sie fertil. In ihren Spermien befindet sich entgegen der zu erwartenden Vollmutation jedoch nur ein Allel mit Prämutation, welches sie auf ihre Töchter übertragen.
- Weibliche Überträgerinnen einer FMR1-Prämutation sind nicht beeinträchtigt. Ihre Söhne oder Töchter können am Fragilen X-Syndrom erkranken. Die Wahrscheinlichkeit hierfür ist abhängig von der Anzahl der CGG-Wiederholungen abhängig. In einer humangenetischen Beratung kann das Risiko anhand von statistischen Tabellen abgeschätzt werden. Diese Zahlen sind jedoch mit Vorsicht zu beurteilen, da sie nur an kleinen Patientenkollektiven gewonnen wurden.
- Weibliche Träger einer Vollmutation sind zum Teil überhaupt nicht betroffen. Bei der Mehrzahl liegen jedoch geistige Beeinträchtigungen vor, deren Schwere im Vergleich zu den Männern häufig geringer ausgeprägt ist. Dies wird durch die zufällige Inaktivierung eines der beiden X Chromosomen erklärt. Sie können entweder das gesunde oder das krankhafte X-Chromosom an ihre Nachkommen weitergeben. Die Wahrscheinlichkeit, dass diese Vollmutation an die Kinder weitergegeben wird, liegt somit bei 50%. Die Kinder können in ihrem klinischen Bild erheblich von der Mutter abweichen.
Behandlung
Aufgrund der genetischen Ursache ist eine Heilung nicht möglich. Symptomatisch kann nach eingehender kinderpsychiatrischer, pädiatrischer und neurologischer Untersuchung ein individuelles Förderprogramm erstellt werden, welches Verhaltenstherapie, Ergotherapie, Musiktherapie und Logopädie|logopädische Betreuung einschließt.
Weiterhin können über die zuständigen Gesundheitsämter, sowie die Kreissozialämter als Kostenträger "Maßnahmen zur Wiedereingliederung" nach BSHG §§ 39,40 beantragt werden.
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